Opioides, analgesia y control del dolor

Dolor 

El dolor es un componente de prácticamente todas las patologías clínicas, y el manejo del dolor es un imperativo clínico primario. Los opioides son un pilar en el tratamiento del dolor agudo, pero en los últimos años se ha cuestionado la eficacia y la seguridad de su utilización a largo plazo para tratar el dolor crónico, ya que han aumentado los casos de adicción y muerte por su uso indebido. Los opioides ya no son un tratamiento de primera línea para el dolor crónico, y un enfoque más conservador puede incluir otras clases de medicamentos, como los NSAID, los anticonvulsivos y los antidepresivos.
El término opioide se refiere a compuestos estructuralmente relacionados con los productos que se encuentran en el opio.

 Los opioides incluyen los alcaloides naturales vegetales, como la morfina, la codeína, la tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es cualquier agente que tiene las propiedades funcionales y farmacológicas de un opioide.

Péptidos opioides endógenos
Una molécula biológica que se encuentra dentro del cerebro, que actúa a través de un receptor opioide, es un opioide endógeno. Se han identificado varias familias distintas de péptidos opioides endógenos: principalmente encefalinas, endorfinas y dinorfinas.

Aqui les dejo un video, de como actua los peptidos opioides endogenos ante la respuesta de dolor.

Agonistas:
Se han desarrollado agonistas altamente selectivos para los tres sitios de unión, Es un hecho que todos los agonistas clínicamente útiles están dirigidos al receptor μ. Los ligandos que se unen específicamente pero tienen actividad intrínseca limitada se denominan agonistas parciales; para MOR, uno de tales ligandos es la buprenorfina.



Antagonistas
 Los antagonistas opioides comúnmente utilizados, como la naloxona o la naltrexona, son panantagonistas con afinidad por todos los receptores opioides conocidos. Los antagonistas para receptores opioides específicos se han desarrollado para investigación e incluyen análogos cíclicos de somatostatina, como CTOP (D-Fe-CisTir-D-Trp-OrnTr-Pen-Tr-NH2) como MOR antagonista, un derivado de naloxona llamado naltrindol como antagonista de DOR, y un derivado bivalente de naltrexona llamado nor-BNI como antagonista de KOR.

Efectos de la activación aguda y crónica  del receptor opioide.

Además del previsto alivio del dolor, la ocupación agonista de los receptores de opioides durante intervalos a corto y largo plazos conduce a la pérdida del efecto, con propiedades distinguibles relacionadas con el desarrollo de la tolerancia y la dependencia.


Efectos de los opioides de uso clínico 

Los opioides, en dependencia de las especificidades de sus receptores, producen una variedad de efectos consistentes con los roles desempeñados por los sistemas orgánicos con los cuales se asocian los receptores. Aunque el uso clínico primario de los opioides está dado por sus propiedades analgésicas, ellos producen una serie de otros efectos. Esto no es sorprendente si se tiene en cuenta la amplia distribución de los receptores opioides en el cerebro, la médula espinal y la periferia. 

Analgesia 

Los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia y euforia (cambios en el estado de ánimo y el entorpecimiento mental). Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, éstos informan que el dolor es menos intenso o que desaparece por completo. Además del alivio de la angustia, algunos pacientes pueden experimentar euforia. La analgesia a menudo ocurre sin pérdida de la conciencia, aunque con frecuencia se produce somnolencia.

Estados y mecanismos del dolor 

Nocicepción aguda: a activación aguda de aferentes sensoriales pequeñas de umbral elevado genera entrada transitoria dependiente del estímulo en la médula espinal, que a su vez conduce a la activación de las neuronas del asta dorsal que se proyectan contralateralmente hacia el tálamo y de allí a la corteza somatosensorial, ejemplos de tales estímulos incluyen una taza de café caliente, un pinchazo de aguja o una incisión.

Lesion tisular: Después de una lesión tisular o inflamación local (p. ej., quemadura local de la piel, dolor de muelas, articulación reumatoidea) se produce un estado de dolor constante que se caracteriza por ardor, palpitaciones o dolor y una respuesta de dolor anormal denominada hiperalgesia, que puede ser provocada por estímulos inocuos o levemente aversivos (agua tibia del baño en una quemadura solar, extensión moderada de una articulación lesionada).

Lesion nerviosa:  La lesión de un nervio periférico produce cambios anatómicos y bioquímicos complejos en el nervio y la médula espinal que inducen disestesias espontáneas (dolor súbito, dolor ardiente) y alodinia (dolor al tocar ligeramente). Este estado de dolor por lesión nerviosa puede no depender de la activación de aferentes pequeñas, pero puede iniciarse por aferentes sensoriales de bajo umbral (p. ej., fibras Aβ). Dichas lesiones nerviosas traen como consecuencia el desarrollo de actividad ectópica que surge de los neuromas formados por la lesión del nervio y los ganglios de la raíz dorsal de los axones lesionados, así como los cambios en el procesamiento sensorial del asta dorsal. 

Alteraciones del estado de ánimo y propiedades  de recompensa

Los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del estado de ánimo (incluidas las propiedades de recompensa) son complejos y no se comprenden del todo. Los sistemas neuronales que median el refuerzo de los opioides se superponen, pero son distintos de los implicados en la dependencia física y la analgesia  Aunque los efectos de los opioides sobre la respiración se demuestran con facilidad, rara vez ocurre depresión respiratoria clínicamente significativa con dosis analgésicas estándar en ausencia de otras variables contribuyentes (analizadas en las siguientes secciones)

 Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria
 Los opioides similares a la morfina deprimen la respiración a través de MOR mediante varios mecanismos: 

 Efecto    depresivo    directo    en    la    generación    de    ritmo.                                                           Depresión    de    la    respuesta    ventilatoria    al    aumento    de    CO2. Y el  efecto    sobre    los    quimiosensores    del    cuerpo    carotídeo    y    aórtico    que    reduce las respuestas ventilatorias que normalmente son conducidas por la hipoxia.

Medicamentos opioides empleados clínicamente.
Morfina  y sus congeneres.

Efectos adversos y precauciones.

La morfina y los opioides relacionados, además de sus efectos como analgésicos, producen un amplio espectro de efectos que reflejan la distribución de los receptores de opioides a través de los sistemas orgánicos. Estos efectos incluyen depresión respiratoria, náuseas, vómitos, mareos, confusión mental, disforia, prurito, estreñimiento, aumento de la presión en el tracto biliar, retención urinaria, hipotensión y, rara vez, delirio. El aumento de la sensibilidad al dolor puede ocurrir después de que la analgesia haya desaparecido, y la eliminación de la ocupación del receptor de opioides (abstinencia, antagonismo) puede llevar a un estado de abstinencia altamente aversivo. 

ADME

Absorción: En general, los opioides son moderadamente bien absorbidos del tracto gastrointestinal; la absorción a través de la mucosa rectal es adecuada, y algunos agentes (p. ej., morfina, hidromorfona) están disponibles en supositorios. Los opioides más lipófilos se absorben fácilmente a través de la mucosa nasal o bucal. Aquellos con la mayor liposolubilidad también pueden ser absorbidos por vía transdérmica. Los opioides, en particular la morfina, se han usado ampliamente por administración intrarraquídea para producir analgesia a través de una acción espinal. Estos agentes muestran un movimiento transdural útil adecuado para permitir su uso epidural.

Distribucion y metabolismo: . Aproximadamente un tercio de la morfina en el plasma se une a proteínas después de una dosis terapéutica. La

morfina en sí misma no persiste en los tejidos, y 24 h después de la última dosis las concentraciones hísticas son bajas. La principal vía para el metabolismo de la morfina es la conjugación con ácido glucurónico. Los dos principales metabolitos formados son morfina-6-glucurónido y morfina-3-glucurónido. También se pueden formar pequeñas cantidades de morfina-3,6-diglucurónido. Aunque los glucurónidos 3 y 6 son polares, ambos aún pueden cruzar la barrera hematoencefálica para ejercer significativos efectos clínicos.

Excreción: La morfina se elimina por filtración glomerular, principalmente como morfina-3-glucurónido; 90% de la excreción total tiene lugar durante el primer día. Muy poca morfina se excreta sin cambios. Ocurre circulación enterohepática de la morfina y sus glucurónidos, lo que explica la presencia de pequeñas cantidades de morfina en las heces y la orina durante varios días después de la última dosis.

Via de administración analgesica de fármacos. 

Además de las preparaciones orales y parenterales tradicionales para opioides, se han desarrollado muchos otros métodos de administración en un esfuerzo por mejorar la eficacia terapéutica a la vez que se minimizan los efectos secundarios.

 Administración raquídea: La administración de opioides en los espacios epidurales o intratecales proporciona un acceso más directo a la primera sinapsis de procesamiento del dolor en el asta dorsal de la médula espinal. Esto permite el uso de dosis sustancialmente más bajas que las requeridas para administración oral o parenteral. En el manejo del dolor posoperatorio, las inyecciones epidurales de liberación sostenida se logran mediante la incorporación de morfina en una formulación liposomal, que proporciona hasta 48 h de alivio .

Administración rectal: La vía rectal es una alternativa para pacientes con dificultad para deglutir u otra patología oral y que prefieren una vía menos invasiva que la administración parenteral. Esta vía no es bien tolerada por la mayoría de los niños. El inicio de la acción está dentro de los 10 min. En Estados Unidos sólo la morfina, la hidromorfona y el opio (en combinación con belladona) están disponibles en preparaciones de supositorios rectales.

Administración oral transmucosa: Los opioides pueden absorberse a través de la mucosa oral más rápidamente que a través del estómago. La biodisponibilidad es mayor debido a que se evita el metabolismo de primer paso y los opioides lipófilos se absorben mejor por esta vía que los compuestos hidrófilos como la morfina. 

Administración transnasal: El butorfanol, un agonista de KOR/antagonista de MOR, se ha empleado por vía intranasal. La FDA ha aprobado un aerosol de fentanilo dosificado, transnasal y basado en pectina, para el tratamiento del dolor irruptivo por cáncer. La administración es bien tolerada y el alivio del dolor ocurre en los 10 min siguientes a la administración.

Administración transdérmica: Los parches transdérmicos de fentanilo están aprobados para su uso en casos de dolor sostenido. El opioide impregna la piel y se establece un “depósito” en la capa del estrato córneo. Sin embargo, la fiebre y las fuentes de calor externas (almohadillas térmicas, baños calientes) pueden aumentar la absorción de fentanilo y potencialmente conducir a una sobredosis.

 



Acontinuación el PDF tratara de otros medicamentos opioides empleados clinicamente los cuales son morfinanos.



Referencias Bibliográficas:

Goodman & Gilman: Las Bases Farmacológicas De La Terapéutica, 13e

Laurence L. Brunton, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollmann